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二甲双胍:在治疗PCOS的大鼠试验中体现出潜力

    多囊卵巢综合征(PCOS)是一种多系统的生殖代谢紊乱,影响5-10%的育龄妇女。雄激素过多是该综合征最显着的特征之一,导致痤疮、多毛症和排卵功能障碍。
 
 
    目前主要的治疗用途包括对没有怀孕的女性当避孕药,以及对想怀孕的女性进行排卵诱导。然而,长期使用二甲双胍不仅可以治疗无排卵症,而且治疗该综合征的其他成分(如胰岛素抵抗和增加心血管疾病的风险)。
 
    二甲双胍是一种口服降糖药,于1995年首次获准在美国使用,此后成为治疗2型糖尿病的主要药物。该药物也已被证实对治疗多囊卵巢综合征有用。在以往对多囊卵巢综合征(PCOS)妇女的临床研究中,二甲双胍已被证明可以诱导月经周期规律,改善高胰岛素血症和降低高雄激素血症。虽然其通过抑制肝糖异生作用来调节葡萄糖代谢和胰岛素的作用已被充分证实,但其改善卵巢功能的机制仍不清楚。胰岛素增敏和改善代谢控制的全身效应肯定对多囊卵巢综合征和有文献证明的胰岛素抵抗有利。然而,它能够恢复排卵周期而不依赖于胰岛素水平的改善的可变性似乎暗示了这些作用的辅助作用,可能在局部卵巢水平。
 
    对二甲双胍作用机制的体外研究表明,二甲双胍具有激活AMP-activated protein kinase (AMPK)的能力,AMPK是一种普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶,在调节细胞能量方面具有重要作用。AMPK是一种多效异三聚体蛋白激酶,它作为细胞的燃料指示器,用来检测AMP与ATP比率的波动。在应激条件下,AMPK通过下游底物的磷酸化阻止合成代谢和ATP消耗的生物合成途径,以努力恢复ATP水平。事实上,一些体外研究表明,胆固醇合成、蛋白质合成、细胞生长和增殖等过程在AMPK被激活时似乎都被减弱。对二甲双胍抑制肝脏糖异生的能力的研究表明,其作用至少部分是由于二甲双胍激活AMPK。
 
    过去关于二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的研究主要集中在其胰岛素致敏作用或对类固醇生成的影响。最近关于二甲双胍的体外研究发现了一种与AMPK激活相关的抗增殖机制。鉴于多囊卵巢上皮间质(T-I)细胞在多囊卵巢综合征中占主导地位,我们假设二甲双胍能够改善卵巢功能,部分原因是通过激活AMPK,直接作用于T-I细胞室,从而控制雄激素产生细胞的整体质量效应。
 
    那么,二甲双胍对卵巢膜细胞中T-I细胞增殖有影响吗?
 
    在对大鼠的研究中,对卵巢膜间质(T-I)细胞在无(对照)或存在胰岛素(1mcg/mL)的情况下被分离、纯化和培养,有无二甲双胍或AMPK (AICAR,化合物C)的其他激活/抑制剂。
 
    结果发现,二甲双胍对卵巢膜细胞中T-I细胞增殖有影响。胰岛素是一种已知的导致T-I细胞增生的有丝分裂因子,这些发现进一步揭示了二甲双胍在卵巢水平作用的机制,并进一步证实了其在与卵泡膜间质增生相关的条件下(如多囊卵巢综合征)的潜在疗效。

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