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卵母细胞受损可通过二甲双胍治疗部分恢复

    多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)是女性最常见的内分泌紊乱疾病,具有低排卵或无排卵、雄激素过多和多囊卵巢等特点。多囊卵巢综合征还存在代谢异常,包括肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病。此外,多囊卵巢综合征是女性不孕的主要原因之一,影响5-10%的育龄妇女。在体外受精(IVF)治疗过程中,虽然PCOS患者获得的卵母细胞增多,但受精率、卵裂和着床率往往较低,流产率较高,这可能与卵母细胞质量差以及产生的胚胎有关。多雄激素血症是多囊卵巢综合征的主要特征之一,与本病的发生和发展有关。已证实大多数PCOS患者(60-80%)具有生化和/或临床高雄激素血症。据报道,雄激素水平升高不利于体外受精的结果,并会降低体外成熟(IVM)过程中卵母细胞的成熟率,提示高雄激素可能会阻碍卵母细胞的成熟和发育潜能。然而,直接证据仍然缺乏。
 
 
    在多囊卵巢综合征(PCOS)患者中,高雄激素血症除了有生育作用外,还能引起胰岛素抵抗和代谢紊乱。二甲双胍是一种广泛用于治疗2型糖尿病、代谢综合征和多囊卵巢综合征的口服降糖药。在机械上,二甲双胍通过提高胰岛素敏感性,导致肌肉葡萄糖摄取增加和肝脏葡萄糖产生减少。虽然二甲双胍对多囊卵巢综合征患者全身代谢改善的疗效已被证实,但其对生殖的影响仍有争议。一些研究人员表明,二甲双胍确实有助于恢复月经周期和生育能力,并有助于在体外受精前进行排卵诱导和控制卵巢过度刺激等治疗后提高受孕率。相比之下,其他研究表明二甲双胍在排卵率或妊娠结局方面没有任何临床益处。
 
    最近的研究表明,二甲双胍降低多囊卵巢综合征患者的垂体内雄激素水平,改善卵巢胰岛素抵抗和卵巢形态学,提示卵巢有局部益处。此外,使用二甲双胍治疗的高雄原性无排卵突变小鼠模型,与未治疗的对照组相比,成熟卵母细胞和整体卵母细胞数量更多。然而,对卵母细胞质量的评估是不存在的。在本研究中,我们使用DHEA诱导的小鼠PCOS模型评估了高雄激素血症对体内卵母细胞质量的影响,并进一步探讨了二甲双胍治疗的效果。
 
    本研究利用脱氢表雄酮(DHEA)诱导的小鼠PCOS模型评价高雄激素中毒对卵母细胞质量的影响,并进一步探讨二甲双胍治疗的效果。雌性BALB/c小鼠连续20天接受车辆控制或DHEA(6毫克/100克体重)或DHEA +二甲双胍(50毫克/100克体重)治疗。dhea诱导的小鼠类似于人类多囊卵巢综合征的一些特征,如不规则的性周期和多囊卵巢。模型验证完成后,对中期卵母细胞进行检索,并对卵母细胞质量进行后续分析。与对照组相比,dhea处理小鼠MII卵母细胞数量较少,mtDNA拷贝数、ATP含量、线粒体内膜电位、过度氧化应激和胚胎发育能力受损。二甲双胍处理可部分减轻上述损害,主要表现为受精卵和囊胚率增加、ATP含量增加、GSH/GSSG比增加、活性氧含量降低。三组的主轴装配均无显着差异。在体外成熟(IVM)过程中,与对照组相比,DHEA小鼠的生发囊泡破裂(germinal vesicle breakdown, GVBD)和第一极体(first polar body, PB1)挤压时间延长,GVBD卵母细胞的成熟率降低。二甲双胍处理降低了GVBD时间,而对PB1挤压无影响。这些结果表明,过量的雄激素对卵母细胞质量有害,而二甲双胍治疗直接或间接有利于卵母细胞质量的改善。
 
    数据被表示为均值±SEM从至少三个复制实验。如所示,确定统计显着性;通过单向方差分析,然后是Bonferroni、 Dunnett或Scheffe事后分析,x平方检验,酌情使用SPSS 16.0软件。P值<0.05认为有统计学意义。
 
    结果显示,对照组小鼠均有正常发情周期4-5天。然而,经DHEA处理的小鼠完全无环,并且持续发情。对照组小鼠的卵巢在不同的发育阶段出现卵泡。这些卵巢无结构异常或卵巢囊肿。DHEA治疗小鼠卵巢明显肿大,有多个囊泡。出人意料的是,服用二甲双胍并没有改善发情周期和卵巢形态。

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