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LHRH拮抗剂西曲肽和LHRH激动剂雷普利的比较

    黄体生成素(LH)释放激素(LHRH)拮抗剂抑制垂体促性腺激素功能和LHRH-受体(LHRH-r)表达的机制尚不完全清楚。因此,我们研究了LHRH拮抗剂西曲肽在体外对垂体LHRH-r基因表达的直接影响,以及其对抗外源性LHRH和激动剂雷普利对该基因调控的能力。
 
 
    在正常的雌性大鼠中,西曲肽治疗可使LHRH-R mRNA水平降低33%,但雷普妥林可使LHRH-R mRNA水平增加150%。西曲肽能迅速、完全抑制大鼠血清LH水平的升高和循环大鼠正常的LH浓度。曲普妥林使OVX大鼠血清LH降低至去势水平,但对正常大鼠基础LH无影响。我们的研究结果证实,西曲肽等LHRH拮抗剂通过抑制LHRH的刺激作用,间接抑制垂体LHRH-r的基因表达。LHRH拮抗剂对血清LH的快速抑制将有利于治疗性激素依赖性肿瘤和其他疾病。
 
    黄体生成素释放激素(LHRH)及其类似物的作用是由垂体促性腺激素质膜上的高亲和力G蛋白偶联受体介导的。LHRH与这些特定的垂体受体结合,然后聚合并内化。LHRH受体(LHRH-rs)的数量调控是复杂的,受到性腺激素、抑制素、促性腺激素等因素的影响,并受其自身配体LHRH的影响。单次或间歇性给药LHRH或LHRH激动剂刺激促性腺激素的合成和释放,导致LHRH-r的数量增加。然而,长期使用LHRH激动剂持续刺激垂体可导致受体下调和促性腺激素脱敏,并抑制血清LH和性类固醇水平。抑制促性腺激素和性类固醇的分泌是LHRH类似物治疗的理想目标,LHRH激动剂和拮抗剂均可用于抑制促性腺激素和性类固醇的分泌。然而,这两类类似物的作用机制是不同的。LHRH激动剂可在持续暴露一段时间后抑制促性腺激素分泌。相比之下,LHRH的拮抗剂可竞争性地阻断LHRH-r,导致促性腺激素和性类固醇的释放立即停止,与激动剂相比,缩短了治疗效果的开始时间。LHRH激动剂,如曲普托林、洛丙瑞林、布塞林或戈瑞林已在全球范围内使用了近20年,但LHRH拮抗剂,如西曲肽、ganirelix和Abarelix已在临床实践中引入较近。西曲肽是我们实验室开发的,用于体外受精(IVF)控制卵巢刺激,正在临床研究治疗良性前列腺增生和其他肿瘤和妇科应用。西曲肽抑制各种实验性肿瘤在体内和体外的增殖。其在激素依赖性肿瘤体内的活性主要是通过抑制性类固醇水平产生的间接作用来解释的,但通过特异性LHRH-r介导的对肿瘤细胞的直接作用也在体外得到了证实。
 
    拮抗剂的主要作用机制被认为是基于LHRH-rs的竞争性占用。然而,最近的研究表明,给大鼠服用西曲肽也会降低垂体LHRH-R的调节,降低其mRNA水平。我们最近的研究表明,西曲肽对垂体LHRH-r基因表达的抑制程度与垂体LHRH水平相关。这一发现提示LHRH拮抗剂通过抑制内源性LHRH的刺激作用下调LHRH-r基因表达。本研究旨在为西曲肽抑制垂体LHRH-R水平的作用机制提供额外的直接证据。我们研究了西曲肽除了抗外源性LHRH外,还对抗激动剂雷普托林的能力。此外,由于在临床实践中使用了西曲肽和triptorelin的适应症相同,因此在正常和切除卵巢(OVX)的雌性大鼠中,我们也评估了西曲肽和triptorelin对垂体LHRH-R和促性腺激素分泌的mRNA表达的影响,以比较它们的疗效。

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