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试管医生

记中南大学卢光琇传授:谱写生命的新乐章

  “如果世界是一棵大树,你穷其一生,也只能认识其中一小片树叶。你的生命就是一朵花,虽然它是短暂的,但它的美丽和芬芳却是无限的,所以你就要努力地绽放,把无限的美丽和芬芳留给人类和这个世界。”

  2011年2月8日,在长沙召开的2012年湖南省科技励大会上,湖南省委、省常委会主任周强向卢光琇教授颁发了 “湖南省科学技术杰出贡献”。该项是2003年由湖南省设立的对科技人员的最高励,每两年一次,每次不超过两人。近10年来,授:谱写生命的新乐章仅有9位科学家获此殊荣,获者先后有刘筠、卢锡城、钟志华、刘友梅、俞汝勤、官春云等6位院士。卢光琇是第一位医学界的获者,也是唯一获的女科学家。她获的理由是:“不孕症、遗传病、难治性疾病为目前医学领域的攻坚领域,这些疾病导致患者身心压力巨大、经济负担增加、社会负担增加、家庭不稳定、社会不和谐,卢光琇教授三十年来在这些领域不断研究、探索及奋斗,取得重大进展。她建立了系统的辅助生殖技术体系,作为计划生育国策的坚强技术保障支撑,是中国生殖医学的开创者之一。将辅助生殖技术与遗传咨询和产前诊断结合,确保出生婴儿健康;在胚胎干细胞及治疗性克隆研究领域开拓进取,推动了再生医学发展。”

  回到6年前,那是2006年3月,亚洲太平洋地区生殖内分泌学会成立大会暨首届亚洲太平洋地区生殖医学学术年会在湖南长沙举行。来自英国、、新加坡、菲律宾、俄罗斯、韩国、日本等20多个国家与地区近500名生殖医学专家参加了为期3天的学术盛会。这是在长沙召开的规格最高、规模最大的国际学术会议之一,其组委会就是中南大学生殖与干细胞工程研究所所长、人类干细胞国家工程研究中心主任卢光琇教授。

  在这次学术盛会中,有一位老学者格外引人注目,年逾八旬仍专程赴湘在全体会议上作了学术报告。牛仔裤将腿部!他就是世界着名的“试管婴儿之父”、1978年成功主持英国第一例试管婴儿研究并因此荣获2010年诺贝尔的罗伯特爱德华教授,在卢光琇教授的实验室里,爱德华教授兴致勃勃地与师生进行了长达4个小时的对话交流。这位科学老人在耳闻目睹卢光琇科研工作的过程中,一次次翘起大拇指,表示出对卢光琇教授科研探索与学术成就的由衷赞赏。

  在当今科学技术领域,医学遗传学是生命科学与生物医学工程的重要组成部分,更是不可或缺的分支学科领域。而追溯我国的医学遗传学的起步、发展轨迹,就不能不提到我国着名的生物学家、我国医学遗传学的奠基者与人、湘雅(湖南)医学院卢惠霖教授。他是卢光琇教授的父亲,更是她勇涉生殖遗传领域的领人和指导者。

  卢惠霖1900年9月3日出生于一个笃信的教家庭。少年时代的卢惠霖相信世界是造出来的。直到15岁那年,当他带着一种犯罪的心理偷读了的《》之后,成为了的坚定支持者。1925年,卢惠霖进入美国哥伦比亚大学动物学系深造,成了享誉世界的着名实验胚胎学家、细胞遗传学创始人摩尔根和着名细胞学与实验胚胎学家威尔逊教授的门生。卢惠霖从此踏入遗传学的大门,也从这里开始了研究。新中国成立后,他很快心地投入了学校工作与社会公益活动中。在对国人身体素质与遗传学的研究中,“通过先进的遗传学技术,生育一个健康的孩子”这一优生学的核心在他心间扎下了根,成为矢志追求。

  卢光琇1963年从湖南医学院医疗系本科毕业后,成了一名女外科医生,1978年,卢光琇被调回母校,一边照料父母的生活起居,一边在局部解剖-外科手术学教研室任教。

  一天,父亲突然问卢光琇:“你知道怎样将卵子取出来吗?”女儿随口回答:“可能是外科手术吧,通过开刀把卵子拿出来。”后来,女儿进一步追问父亲“为什么提这一问题”时,老人才告诉女儿:他想开展试管婴儿研究,渴望女儿能帮他一起做!卢光琇这才知道,“试管婴儿”是包括“体外授精”和“胚胎移植”在内的俗称,指采用人工方法让卵细胞和精子在体外受精,并进行早期胚胎发育,然后移植到母体子宫内发育而诞生的婴儿。

  卢光琇十分理解父亲对医学遗传学事业的执着追求。但在加上那个特殊的年代,由于受卢惠霖与摩尔根是师生关系的影响,“”中多次受到过种种人身与不待遇;卢惠霖的“优生学” 也被视为“社会主义”与“”而多次受到了。可卢惠霖始终科学真理。在医学院老院长李亭植的支持下,1972年起他再次开始医学遗传学研究,并担当了湖南医学院医学细胞遗传学研究室主任,在科研中取得了出色。1979年,这位年近八旬的老人,还接受记者采访,在《》上重新提出了“优生学”科学观点。他曾多次提出,要推广、普及细胞遗传学新技术,为人类优生服务,为提高国民人口素质作贡献。当1978年世界上第一例试管婴儿在英国诞生的消息传来后,卢惠霖更是兴奋不已,明确表示“我们也要做试管婴儿研究!”

  卢光琇答应了父亲的要求。但卢惠霖对女儿说:“好!你做,就要下定决心,要从头学起,必须从零开始。将来的一切都要你做起来。要建实验室,要做手术。所以,你要当工人,还要当技术员,还要学习,这样你才能当科学家。你要把一点一滴都记录下来,自己去完成。”按照父亲的要求, 1981年,卢光琇在中国科学院遗传研究所后回到湖南医学院。

  一次,卢惠霖教授接到患者写来的信:“卢教授,您是最有名的遗传学家,现在我没有精子,不能生育。咱们国家有牛精子库,却没有人精子库,为什么您不能的精子库呢?”

  于是在父亲的指导下,卢光琇从零开始,于1980年创建了我国第一个试管婴儿实验室。1981年,不到半年时间,卢光琇又领导建立了我国第一个人类冷冻精子库。随后,她开始从“精子银行”提取冷冻,为男性不育夫妇实施人工授精治疗。1988年这里被卫生部确定为国家精子库技术指导中心。

  几十年过去了,卢光琇总是说:“父亲对我的影响,不仅在于他把我领上了,更在于他那种为科学和真理不惜一切的,始终在激励着我。”

  1983年1月16日, 卢光琇指导的中国首例冷冻人工(体内)授精婴儿作为传统生育观的挑战者勇敢地诞生了。精子库和人工授精技术,解决了男性无精症患者及男性家族遗传病患者的生育问题;1991年,她建立了畸形精子分离术,诞生世界首例畸形精子分离术后的正常孩子。供精人工授精的临床妊娠率为23%;供精“试管婴儿”临床妊娠率由不到5%提高至61%,达到国际领先水平。

  1987年,她担任了国家“七五”攻关重点课题“人类体外受精一一胚胎移植”的湖南医科大学课题组负责人,主持体外受精研究。1988年6月5日,湖南省首例(全国第二例,1988年3月10日,中国第一例试管婴儿在大学第三医院诞生)试管女婴在湘雅医院降生了。同年6月7日,我国首例供胚胎移植试管男婴又在湖南医科大学附二医院降生(卵子和精子均来自捐献者)。三天内降生两例试管婴儿, 这在当时是一个了不起的科研,卢光琇教授因此与北大三医院张丽珠教授共同获得了国家科技进步二等。

  试管婴儿试验成功了,但卢光琇教授的脚步没有停止,她开始了试管婴儿衍生技术的研究,1990年,她建立人类胚胎冷冻技术及冷冻胚胎库,解决多余胚胎保存问题,提高了移植的几率。1994年她领导的研究小组单精子显微授精技术获得突破,诞生了显微授精小鼠,1997年在人类获得成功,解决了严重少精子症所致的男性不育问题。她发明了超长降调节促排卵方案,使高龄、子宫内膜异位、多囊卵巢等难治性不孕症的临床妊娠率提高到了62%,并降低25%诊疗费用,该方案在国内广泛推广。卢光琇教授还将辅助生殖技术拓展应用到珍稀动物繁殖及优生优育,使珍稀动物的保存有了新的方式。1989年,卢光琇教授在中央领导的下,与四川卧龙中国大熊猫研究中心共同协作开展“大熊猫生殖生理及人工繁殖新技术研究”科研课题,并于1991年成功诞生了双胞胎熊猫。

  优生优育是我国重要的国策之一,遗传病是导致出生人口缺陷的主要原因。而新生命的健康孕育,急需进行生殖医学与遗传咨询和产前诊断结合。遗传病在人群中的发生率很高,其中染色体病约1%,单基因病约3%~5%,多基因病(糖尿病、高血压、心脏病等)约15%~20%,总发病率约20%~25%。卢光琇教识到,生殖医学只有通过与遗传学结果起来,才能健康生命的诞生。她领导建成了国内较为完善的细胞和遗传学诊断中心,近年来,每年为超过5000名患者提供了遗传咨询服务,累计完成染色体检查650173例,发现染色体异常4102例;建立了60种基因病基因诊断和产前及孕前诊断技术,进行遗传病的基因检测8138例,发现异常1594例,诊断准确率100%。她建立了在早孕阶段(妊娠13周前)和中晚孕阶用B超进行畸形儿筛查技术,为优生优育提供具体指导。近5年来,先后筛查病例21500例,发现异常2505例,异常检出率达11.65%,为这些病人的治疗和预后提供了指导。

  她在国内率先建立了植入前遗传学诊断(P)技术,使传统的产前诊断提前到孕前,是产前诊断技术的重大进展。1990年又建立了4-细胞鼠胚遗传学诊断模型,为人类P临床实践提供了基础。开发了一系列P新技术,使产前诊断水平保持国内、国际的领先地位。 如对于进行性肌营养不良症(DMD)、多囊肾等基因病的植入前遗传学检查为国内首创。

  卢光琇教授对于提高试管婴儿临床妊娠率的不断探索,得到了国内同行的高度认可,她领导的团队因此与大学第三医院于2009年再次共同获得了国家科技进步二等。

  医学(Translational Medicine)是近两三年来国际医学领域出现的新概念。卢光琇教授团队在上世纪90年代初即开始了医学的实践,并由此推动生殖医学研究服务社会。2002年底创建中信湘雅生殖与遗传专科医院,目前已成为国际上接受试管婴儿治疗人数最多的中心,也是妊娠率最高的生殖中心之一,该医院成为中国的首批辅助生殖技术和精子库技术培训,多次举办了培训班、国家性及国际性学术会议。近年来每年接诊病人10多万人次,2011年已达近20万人次。至2011年底,累计出生试管婴儿20740个,在孕数6761例。累计出生人工授精婴儿6055个,在孕数519例。2011年,医院试管婴儿平均临床妊娠率为56.24%,供精人工授精平均临床妊娠率为26.05%。人类精子库库存精子10万余管, 供应国内27个省市、31家生殖中心70%的精子来源,是世界上最大的人类精子库。

  每每听到同样的喜讯传来,卢光琇总是激动不已:“我希望我所治疗的患者都能如愿得到一个健康可爱的孩子。我也在他们身上看到了自己的人生价值,所以我很欣慰。”

  再生医学是为解决人类面临的主要难治性疾病和健康而创立的医疗技术,是健康长寿的希望,也是国际医疗界重点发展和研究的高科技医疗领域。其发展将引起临床医学的,其核心是干细胞技术和治疗性克隆。

  治疗性克隆胚胎干细胞技术,是通过核移植技术,即将患者体细胞中的细胞核,通过采用显微注射方法,送到已经除去核的人卵细胞(即卵壳)中。专家们认为,胚胎干细胞建系和人类体细胞克隆胚技术结合起来,可进一步分化成为可供患者移植用的细胞、组织或器官,老年性痴呆、帕金森病、糖尿病等许多疾病将可彻底根治,这将引起医学治疗的一次。干细胞技术是治疗人类疾病的支柱性医疗技术之一,为解决人类面临的主要难治性疾病和健康而创立的医疗技术,是健康长寿的希望,也是国际医疗界重点发展和研究的高科技医疗领域。

  卢光琇教授在这一全新的领域中,率先建立了人体细胞核移植技术平台,通过获取患者的体细胞,构建与患者组织相容性抗原完全相同的胚胎干细胞,以避免免疫问题。1996年,卢光琇教授培育了国内第一批核移植小鼠。2000年,发明了先注核再去核的新方法,获得世界上首个人类治疗性克隆胚。2003年,获得首个治疗性克隆囊胚,核移植囊胚发育率达13.3%。这些在国际上引起了极大的关注,2002年9月,Nature发表了题为《中国:干细胞在东方升起(China:Stem cells rise in the East)》的文章,介绍了卢光琇教授项目组为获得干细胞而建立治疗性克隆胚的研究。美国《华尔街日报》2002年3月作了标题为《当还在纠缠于伦理争论时,中国已经在干细胞领域遥遥领先》的整版报道。英国《泰晤士报》2002年5月也作了题为《中国领跑人类克隆研究》的报道。目前,人类体细胞克隆胚建系界上仍没有成功,卢光琇教授对其中机制开展了广泛研究。记中南大学卢光琇传她发现,供核细胞包括核有丝器蛋白,该蛋白在发育的不同阶段均表达,可能对核移植胚的纺锤体形态维持起作用,是核移植胚染色体不稳定的原因。

  卢光琇教授领导的课题组在干细胞建系与建库方面作出了一系列创新性的发现。2001年建立了国内首株人胚胎干细胞系和纯合孤雌胚胎干细胞系,2007年建立了世界上首株纯合基因型孤雌胚胎干细胞系,其论文作为Cell Research 2007 年封面文章发表。至今为止,她建立了国际上最大的具有不同组织相容性抗原的人胚胎干细胞库,库存300多株人胚胎干细胞系,为干细胞治疗提供了重要种子资源库。国际知名Cell、Nature子期刊认为,卢光琇教授的建库工作,对于解决干细胞免疫具有实际意义,了临床废弃胚胎可作为干细胞系的一个新来源,其中孤雌胚胎干细胞更开创了干细胞研究的一个新领域。卢光琇教授首次发现人胚胎干细胞在长期亚优化培养条件下能够向肿瘤转变,为干细胞移植的安全性提供指标;Nature biotechnology文章引用项目组胚胎干细胞遗传稳定性的研究结果,认为安全性问题是胚胎干细胞应用面临的一个重要挑战。 卢光琇教授受英国大学Paul J Fairchild DPhil教授邀请参与干细胞专着的编写。受干细胞领域知名教授Peter W Andwers的邀请,卢光琇教授课题组在人胚胎干细胞建系领域科学的研究在2010年3月Nature Biotechnology发表。日本京都大学Nakatsuji教授还邀请卢光琇教授前往京都大学细胞材料研究所进行学术。荷兰专家Astrid Cantineau邀请也卢光琇教授参与编写国际生殖医学专着。

  卢光琇教授团队在干细胞领域还取得了一系列成就。如建立高效、安全的冷冻技术,改进微量细胞的玻璃化冷冻技术能够保存早期微量的细胞,复苏效率超过95%,高于国际报道的75%~90%。

  在人类胚胎干细胞建系及分化的相关领域研究中,卢光琇带领她的学生取得了一系列关键技术的突破,“人类胚胎干细胞建系及向造血干细胞和神经细胞的定向分化”、“人类胚胎干细胞定向分化及其组织工程中的应用”、“人类胚胎干细胞建系及向心肌分化”和“人类原始生殖嵴细胞建系和组织干细胞可塑性研究”等相继获得了国家自然科学基金、“863”、“973”等项目的资助,形成了研究与发展的良性循环,在国内外产生了重要影响。2001年经湖南省批准,成立了湖南省干细胞工程技术中心,2004年,被批准成立人类干细胞国家工程中心,这里已成为我国干细胞研究领域的科技创新。

  这些年来,卢光琇在生殖医学、医学遗传学、干细胞再生医学、医学等多个学科领域作出了积极贡献,并对国家作出相关决策提供了有价值的材料。这些的取得,都是一步一个脚印走出来的,每前进一步所遇到的困难都超乎想象。

  在卢光琇建立试管婴儿实验室之初,很多人不相信试管婴儿能做成功,其时又逢“”刚结束,人们还没有优生优育的概念,没有科研经费支持,连必需的基本器械、材料都非常缺乏,卢光琇只好四处“讨要”,寻求帮助。有时即使是得到了一个试管,她都会高兴得像一个孩子。没有无菌室,卢光琇就买回一块白布,围成一个帐子做“无菌室”,把温度加到40摄氏度,在里面消毒、做动物实验 在旁人看来,这样的一段经历应该是卢光琇最感到痛苦、的记忆,她却说:“条件艰苦没有关系。最痛苦最的是我的事业、我的科研不让我做了,这就断了我的生。缺乏资金,我还可以自己奋斗,可连奋斗的机会都不给我,我还有什么活着的价值。”

  不被人理解,多次遭人诟辱,申请不到研究课题,业界同行也出现蜚语但每次都能很快地调整,并倔强地挺了过来。在最艰苦的时候,试管婴儿研究得到了湖南省的全力支持,拨款20万美元专款进行实验室和仪器设备的整体更新。

  多年的努力,终于结成如今的硕果。迄今为止,她已发表论文406篇,其中SCI源期刊论文99篇,其影响因子271.183分,被引用次数1334次,他引1080次。其中,胚胎干细胞建库论文发表于Cell Stem Cell上,影响因子23.563分。1986年,她和她父亲合着的《人类生殖与生殖工程》,是国内第一本辅助生殖技术专着,该书2001年再版,成为国内许多中心开展辅助生殖技术的必备工具书,有力地推动了我国辅助生殖技术的发展。

  卢光琇教授还认为,科学技术应当为决策服务,辅助生殖技术只有规范化管理,才能真正服务于人类,服务于社会。 2000年,在全国政协第九届第三次会议上提出了《在我国开展辅助生殖技术并加强对该技术进行宏观管理的案》。作为卫生部辅助生殖技术专家组主要,卢光琇教授全程参与了卫生部颁布的辅助生殖技术法律法规、技术标准的起草及其修定。2009年和2010年间,受中华医学会委托,她作为主编和副主编组织专家分别编写辅助生殖技术和精子库的《临床操作规范》及《临床诊疗指南》,成为了国家的行业标准。

  卢光琇教授还积极推动中国与欧盟国家的合作,为世界了解中国的伦理管理作出了贡献。2006~2009 年,她作为中方主要参与中欧合作课题 生物学和生物医学研究的伦理监督;2010年,她成为卫生部批准成立的中欧生物医学研究伦理平台专家组。

  几十年来,卢光琇团队先后在国内外发表学术论文400余篇,出版专着4部,申请国内外专利14项,已获授权8项,获得国家和省部级重大励12项,包括两项国家科技进步二等。由于在生殖医学领域的突出贡献,她被评选为“全国三八红旗手”(1989)、“中国十大女杰”(2002)。2005年获得中国人口领域的最高成就励中华人口、2006年获得全国总工会五一劳动章,2011年被中华生殖医学会授予中国生殖医学突出贡献,2012年获湖南省最高科技科学技术杰出贡献。

  作为一位深受学生喜爱和同行老师所尊敬的教师,她一直为本科生、硕士生和博士生讲授多门专业课程,先后培养了2名博士后、34名博士生和74名硕士生,现有在读博士、硕士40余人。她不但以其对科学前沿的洞察力引导学生们不断作出新的贡献,而且通过言传身教使学生具备谦虚谨慎、诚实正直、对个人和社会有高度责任感的良好品德。她不但本人有良好的医德,而且将她的医德带到了她领导的医院,让每一个患者,在医院里看病时,都能感受到亲人般的温暖。

  谈到这些成就和荣誉,卢光琇教授却说出了另一种深情感受: “当看到那些患者及其亲属对自己的那种、期待的目光时,除了更加明白身上责任重大之外,自己也确实会感觉到自己的人生价值得到了体现,很满足,科研探索虽很辛苦但是很值得!”

  如今,乐观开朗的卢光琇教授依然饱满,与这些后辈一道,为了中国遗传学、生殖医学与干细胞工程学的创新发展,为了国人的优生优育健康,孜孜以求,潜心探索,信心百倍,继续驰骋在学科发展的最前沿,依旧坚守在悬壶济世第一线。

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