精密体验:试管婴儿前注意卵巢衰退

  许多女性因为年龄、手术、放化疗、遗传和等各种因素出现卵巢功能减退,有时患者在相关检查中虽然没有发现明显的卵巢功能减退迹象,但使用常规的促排卵治疗后表现为卵巢低反应,无法获得希望的卵母细胞数目,更无法达到预期的妊娠结果。一些患者因为某些疾病如严重子宫内膜异位症、恶性肿瘤治疗后,使得其没有更多的治疗时间;还有的患者年青时因学业、事业的发展需求,结婚年龄延迟,生育年龄也推后,甚至将生育计划推迟到40岁以后。

  近来随着我们国家二孩政策的放开,很多家庭都积极响应,高龄产妇的人数更是水涨船高。据相关部门提供的数据显示:符合二孩条件的女性约60%以上年龄已经超过35岁,其中有一个庞大的人群为年龄在40岁以上女性。虽然对年轻、卵巢功能正常的年轻患者而言,常规的促排卵IVF/ICSI-ET治疗可以达到每移植周期50%~60%的临床妊娠率,但是卵巢功能减退或高龄人群进行IVF/ICSI治疗的妊娠率显着下降。

  应该采用何种治疗方式在短时间内提高她们的成功率,本文回顾性分析既往在本中心行自然周期/微刺激促排卵IVF/ICSI治疗的卵巢功能减退患者的治疗结局和治疗策略,望为临床的应用提供经验和教训。

  1.研究对象及分组:卵巢功能减退患者数据从本院生殖中心CCRM数据库提取,均符合博洛尼亚标准(BolognaCriteria):既往常规促排卵卵巢低反应(≤3 卵母细胞);窦卵泡数(AFC) 5~7或抗苗勒管激素(AMH)0.5~1.1ng/mL; >40岁,或存在其它损伤卵巢功能的因素,如卵巢手术、遗传缺陷、放化疗、自身免疫性疾病等。以上3条有其2条为卵巢功能减退。共6632周期,其中自然周期组2253周期;微刺激周期组4379周期。

  2.检测指标及分组标准:每个治疗周期的第3天B超检查窦卵泡大小和数目,清晨空腹测定血清FSH、LH、E2水平。其中窦卵泡直径<8mm,E2水平<280pmol/L,基础FSH16U/L时行微刺激促排卵周期IVF治疗;窦卵泡直径8mm,E2水平280pmol/L或基础FSH16U/L,以及自愿要求行自然周期治疗的患者均行自然周期IVF治疗。

  两组所有患者进周期时的基础FSH均20U/L。若进周期时基础FSH20U/L,则取消本周期,使用芬吗通(雅培制药,荷兰)口服一周期复查基础FSH20IU/L,继续进周期。

  1.促排卵:行自然周期治疗的患者,根据既往月经的规律,在预测的排卵日前3~4d来院行B超监测排卵;行微刺激治疗的患者从月经周期第3天每天开始口服克罗米芬50mg(法地兰,高特制药有限公司,塞浦斯)或每日口服来曲唑2.5mg(弗隆,诺华制药,),并隔日肌肉注射人绝经期促性腺激素(HMG)75IU至HCG(绒毛膜促性腺激素)日,周期第9天B超监测卵泡大小,所有周期均有卵泡发育。

  2.卵泡监测的方法及取卵时机:取卵泡最大切面,以其长径和短径的均值为卵泡的平均直径。当卵泡直径>14mm时,开始监测LH、E2、孕激素(P),当优势卵泡直径>15mm,平均每个优势卵泡E2≈1100pmol/L时,于当天20:30给予皮下注射0.1mg促性腺激素激素激动剂(GnRH-a,曲普瑞林,博福-益普生,法国)诱发排卵,血LH<20U/L时注射后35~36h取卵;若血LH>20U/L,则注射后24h取卵。若卵泡大小和雌激素水平不匹配,则取消周期。取卵时用19G单腔针,反复冲洗≤6次。

  3. 移植时机:在微刺激治疗周期中,当HCG日内膜厚度≥8mm或胚胎级别为III级胚胎,不适合冷冻。在受精后第3天行胚胎移植。若内膜厚度<8mm或/和为优质胚胎时(Brown’s形态学评分系统评分Ⅰ、Ⅱ级胚胎),则全部实行玻璃化冷冻胚胎保存,待后续行自然周期胚胎移植。自然周期基本为新鲜周期移植。

  移植后常规安琪坦(Capsugel,法国)200~400mg/d和达芙通(苏威制药,荷兰)10~20mg/d口服。移植后第14天测血β-HCG确定是否妊娠,移植后4周超声检查宫内孕囊,确定临床妊娠。

  两组不同促排周期均随着治疗周期的增加,每移植周期妊娠率没有明显的改变(表3),预计连续4周期的IVF/ICSI治疗累计妊娠率达46%,5周期的累计妊娠率达49%。

  在辅助生育治疗过程中,年轻、卵巢功能正常的患者采用常规超促排卵方案能获得较多卵母细胞的进行体外受精治疗,可供选择移植的胚胎多、卵母细胞早排风险极低、妊娠率较高。

  但对于卵巢功能减退的患者,其基础FSH升高,储备窦卵泡减少,常规促排卵治疗表现为卵巢反应低下,不仅获得的卵母细胞数量减少,而且质量下降,妊娠率并没有明显提高,反而常规的促排卵治疗后需要3~4周期的等待,让体内的激素水平恢复正常,使得原本已经很紧迫的生育时间白白浪费。如何寻找个性化的、价廉高效的治疗策略,快速安全地提高这部分患者的妊娠概率,是目前全球为之努力的治疗方向。

  自然周期/微刺激周期是目前应用于卵巢功能减退患者的较为常用的促排卵方案。为了提高其妊娠率,在目前的临床实践中有一种策略是采用连续多周期取卵累积胚胎一起混合移植,通过增加移植胚胎的数目以提高单次移植的成功率。此种方法虽然较单次取卵立即移植的成功率上升,但患者需要多次取卵,移植后妊娠的胚胎无法追溯其来源于哪个周期,从理论上讲如果受孕的胚胎来源于第一个周期所获得的卵母细胞,其后的多次取卵周期则是一种浪费。

  同时连续取卵混合移植延长了患者的治疗时间,而且增加胚胎移植数目也意味着增加了多胎的概率,对于不适合多胎妊娠的人群如:高龄、卵巢功效减退患者采用天然有较大子宫肌瘤或有子宫肌瘤挖除病史、以及有剖宫产史的患者,多胎妊娠将增加产科的风险,对母儿均产生不利影响。

  本中心采用取卵后直接新鲜周期移植或下周期立即行冻胚移植的策略,单次移植的胚胎数目减少,每周期平均仅移植1.2枚胚胎,单次移植的成功率可能小于移植多枚胚胎的周期,但累计成功率并没有下降,连续行4周期IVF/ICSI治疗,预计累计妊娠率达46%。

  采取连续取卵移植,相较多周期收集胚胎单次移植,不仅减少累积收集胚胎所带来的时间、经济上的浪费,同时大大降低了多胎妊娠的概率,本中心自然周期的双胎率为0.7%,微刺激周期的双胎率也仅为4.8%。

  短效GnRH-a使用后可以刺激内源性的FSH/LH分泌,因此在某些促排卵方案中可以取代HCG扳机,促进卵泡的成熟、排卵和黄体功能,已经被可以极大地减少OHSS的风险。同时有研究发现,由于HCG的半衰期较长,在注射HCG后,持续刺激其它中小卵泡生长,或闭锁不全,导致不规则出血和黄体功能不全,而短效GnRH-a的半衰期较短,可避免持续刺激造成中小卵泡闭锁不全现象对下个周期的影响,比较适合微刺激和自然周期的应用。

  因此我们认为,对于卵巢功能减退患者而言,使用自然周期/微刺激促排卵方案可以在不使用药物或极少量的药物刺激下获得每批卵母细胞中最优质的少数卵母细胞[13-14],减少卵母细胞的浪费;可以每周期重复连续治疗,每周期的移植成功率并不随着周期数的增加而减少,大大减少患者不必要的重复治疗和等待的时间,并最终获得较为理想的累积妊娠率。

 

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